单克隆球蛋白异常沉积是导致原发性单克隆球蛋白病肾损害的核心原因。
该疾病的发生根源在于机体免疫系统异常，产生了过量的、结构均一的单克隆球蛋白（又称 M 蛋白）或其片段（如轻链、重链），这些异常蛋白随血液循环流经肾脏时，会因滤过、沉积或引发免疫反应等机制，直接或间接损伤肾组织，最终导致肾功能异常。
一、核心致病物质：单克隆球蛋白的异常特性
单克隆球蛋白由异常增殖的浆细胞或淋巴细胞克隆产生，其化学结构和生物功能的异常是肾脏损伤的始动因素。
结构异常与肾毒性正常免疫球蛋白由多克隆浆细胞产生，结构多样且功能协调，而单克隆球蛋白为单一克隆产物，常存在氨基酸序列突变、糖基化异常等结构缺陷。这些缺陷使其更易在肾脏内聚集、沉积，或直接破坏肾小管上皮细胞的细胞膜、线粒体等结构，引发细胞损伤或坏死。
理化性质改变部分单克隆球蛋白（尤其是轻链）在特定的 pH 值、温度或离子浓度环境下（如肾小管管腔），易发生聚合、折叠异常，形成不溶性的淀粉样纤维或结晶，堵塞肾小管腔，导致肾小管梗阻性损伤。
二、主要致病机制：异常蛋白对肾脏的多重损伤路径
单克隆球蛋白及其片段通过多种途径作用于肾脏不同部位（肾小球、肾小管、肾间质等），引发多样化的病理损伤。不同损伤机制的对比详见下表：
| 损伤机制 | 作用部位 | 关键病理变化 | 典型临床表现关联 |
|---|---|---|---|
| 直接沉积损伤 | 肾小球、肾小管 | 异常蛋白沉积形成结节、团块或淀粉样物质 | 蛋白尿、肾病综合征、肾功能减退 |
| 肾小管毒性损伤 | 肾小管上皮细胞 | 细胞变性、坏死、肾小管萎缩 | 肾小管酸中毒、肾性糖尿、低比重尿 |
| 免疫介导损伤 | 肾小球 | 形成免疫复合物沉积，激活补体系统 | 蛋白尿、血尿、肾炎综合征 |
| 梗阻性损伤 | 肾小管管腔 | 蛋白结晶或管型堵塞管腔，导致管腔扩张 | 急性肾损伤、肾绞痛（少见） |
三、诱发与加重因素：加速疾病进展的关键条件
除核心致病物质和机制外，多种因素可诱发肾损害发生或加重病情，主要包括以下几类：
单克隆球蛋白负荷过高当浆细胞克隆异常增殖速度加快，单克隆球蛋白的产生量远超肾脏的代谢和排泄能力时，肾脏损伤的风险会显著升高，损伤程度也随之加重。
脱水与血容量不足呕吐、腹泻、大量出汗或饮水不足等导致脱水时，血液浓缩，单克隆球蛋白浓度相对升高，更易在肾小管内聚集形成管型或结晶，诱发急性肾损伤。
药物与肾毒性物质长期或大剂量使用非甾体抗炎药、某些抗生素（如氨基糖苷类）等肾毒性药物，会进一步加重肾小管上皮细胞的损伤，与单克隆球蛋白的毒性作用形成叠加效应。
感染与炎症反应细菌、病毒等病原体感染可激活免疫系统，可能刺激异常浆细胞增殖，增加单克隆球蛋白分泌，同时感染引发的炎症反应也会加剧肾脏的免疫介导损伤。
四、基础疾病关联：单克隆球蛋白的来源疾病
原发性单克隆球蛋白病肾损害并非独立疾病，而是一组由不同基础疾病导致的肾损伤综合征，其单克隆球蛋白的来源疾病主要有以下几种：
意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）这是最常见的基础疾病类型，患者仅有单克隆球蛋白升高，但无明显浆细胞恶性增殖及器官损伤表现。部分 MGUS 患者可因异常蛋白沉积或毒性作用，逐渐出现肾脏损害。
多发性骨髓瘤（MM）属于浆细胞恶性肿瘤，患者骨髓内异常浆细胞大量增殖，产生大量单克隆轻链（Bence-Jones 蛋白），这些轻链具有强烈的肾小管毒性，是导致肾损害的主要原因之一，也是多发性骨髓瘤患者常见的并发症。
华氏巨球蛋白血症（WM）由淋巴浆细胞样淋巴瘤引起，患者产生大量单克隆 IgM 型球蛋白，该蛋白分子量大，易在肾小球内沉积形成免疫复合物，或因黏稠度升高导致肾血流动力学异常，引发肾损害。
淀粉样变性（AL 型）异常浆细胞产生的单克隆轻链片段（主要为 λ 轻链）发生构象改变，聚合形成淀粉样纤维，沉积于肾小球、肾间质等部位，破坏肾脏正常结构和功能，导致严重肾损伤。
原发性单克隆球蛋白病肾损害的发生是一个多因素、多机制共同作用的结果，核心在于单克隆球蛋白的异常产生，其通过沉积、毒性、免疫介导及梗阻等多种路径损伤肾脏，而基础疾病的进展、血容量不足、肾毒性药物等因素则会加速这一过程。明确致病机制与相关因素，对疾病的早期识别、针对性治疗及预后改善具有重要意义。
