全球发病率约为1/30,000至1/100,000
先天性铜代谢障碍是由遗传突变导致铜离子在体内异常蓄积或缺乏的代谢性疾病，主要与ATP7A和ATP7B基因缺陷相关。这些基因突变干扰铜的转运、结合及排泄，引发多器官损伤，尤其影响肝脏、神经系统和眼睛。
一、遗传机制与基因突变
ATP7B基因突变（肝豆状核变性）
位于13号染色体，编码铜转运P型ATP酶，负责将铜从肝脏转运至胆汁排泄。
突变导致铜在肝脏、大脑和角膜蓄积，引发肝硬化和神经退行性病变。
ATP7A基因突变（Menkes病）
位于X染色体，调控肠道铜吸收及脑部铜分布。
突变引起铜缺乏，导致骨骼畸形、神经功能衰退和特征性毛发异常。
其他相关基因
CCDC113和COMMD1等基因突变可能间接影响铜代谢，但机制尚未完全明确。
二、铜代谢异常的病理生理学
| 代谢环节 | 正常功能 | 障碍后影响 |
|---|---|---|
| 肠道吸收 | 铜通过DMT1转运至血液 | 吸收减少或失控，导致血铜波动 |
| 肝脏转运 | ATP7B将铜结合至铜蓝蛋白 | 铜蓄积引发肝细胞损伤 |
| 胆汁排泄 | ATP7B促进铜排泄 | 排泄受阻，铜逆流入血 |
| 脑部稳态 | ATP7A维持神经元铜平衡 | 铜缺乏或过量导致神经元死亡 |
三、环境与表观遗传因素
铜摄入量
高铜饮食可能加重ATP7B突变个体的病情，但无法单独致病。
表观遗传调控
DNA甲基化或组蛋白修饰可能影响突变基因表达，但具体机制仍需验证。
四、临床表现与诊断差异
| 疾病类型 | 发病年龄 | 主要症状 | 诊断标志 |
|---|---|---|---|
| 肝豆状核变性 | 3-55岁 | 肝病、震颤、角膜K-F环 | 血清铜蓝蛋白降低，尿铜升高 |
| Menkes病 | 婴儿期 | 肌张力减退、卷发、动脉扭曲 | 血清铜和铜蓝蛋白极低 |
遗传突变是先天性铜代谢障碍的核心病因，而铜代谢通路的多环节异常决定了疾病表型的多样性。早期基因检测和生化指标筛查可改善预后，但需结合个体化治疗以调控铜稳态。